新版GMP各章節重點問題的分析--第四章:廠房與設施

2018-11-22 來源:天地恒一 點擊:1929

文件來源:蒲公英 2018.11.22

硬件是否符合GMP,直接影響藥品質量。硬件的優劣在一定程度上取決于設計質量和施工質量。廠房和設施是制藥企業實施GMP的基礎,是一個先決條件,是硬件中的關鍵部分。硬件包括廠區建筑物實體及附屬配套的公用設施(如空調凈化系統、制藥用水、電、氣系統等)。本章就廠房與設施必須遵從“防止污染和交叉污染、防止差錯和混淆”的GMP原則,以及對生產區、倉儲區、質量控制區、輔助區等具體要求進行了闡述。

GMP中“廠房與設施”的“防止污染”即通過合理的廠房與設施來防止在生產、取樣、包裝和貯存等操作過程中,物料、中間產品和成品受到化學或微生物特性的雜質或異物的不利影響。
“廠房與設施”的“防止交叉污染”即通過合理的廠房與設施來防止通過人流、工器具傳送、物料傳遞、空氣流動等途徑,造成不同品種物料或藥品成分互相干擾、污染,或是因人、工器具、物料、空氣等不恰當的流向,讓潔凈級別低的生產區域的污染物傳入潔凈級別高的生產區域而造成污染。計劃于2015年3月1日實施的EU(歐盟)GMP修訂版本第三章“廠房與設備”在3.6節中增加了防止交叉污染的措施應與其風險級別相適應的內容,同時規定了當藥品存在特定風險時,需要使用專用設施的要求。
“防止混淆和差錯”就廠房設施而言,主要是提供足夠的空間及完善的設施確保物料和產品不會相互混雜,避免操作出現差錯的可能。
原則
新版GMP細化了對“廠房與設施”總的原則要求(見新版GMP第三十八條),提出了藥廠選址要“根據廠房及生產防護措施綜合考慮”,廠房所處的環境應能夠“最大限度地降低物料或產品遭受污染的風險” (見新版GMP第三十九條)。強調了總體布局的合理性,即“不應對藥品生產造成污染,人流物流互不干擾” (見新版GMP第四十條)。在“確保不影響藥品的質量”前提下,還應對廠房要按企業制定的GMP文件要求進行清潔或必要的消毒(見新版GMP第四十一條)。
為確保生產和貯存的產品質量以及相關設備性能不會受到影響,廠房須配置必要的“照明、溫度、濕度和通風”等設施(見新版GMP第四十二條)和“防止昆蟲或其它動物進入”措施(見新版GMP第四十三條),避免殺蟲劑等用品對設備、物料、產品造成污染。
與98年版GMP相比,新版GMP增加了廠房設計中對人流因素的合理性要求以及控制措施的要求.嚴格了人員準入,禁止非本區工作人員直接穿越生產區、貯存區和質控區(見新版GMP第四十四條)。同時,基于廠房與設施維護管理的需要,將“廠房、公用設施、固定管道建造或改造后的竣工圖紙”也納入文件管理范疇(見新版GMP第四十五條)。
制藥企業的平面布置包含了潔凈廠房與周圍環境、潔凈廠房與非潔凈廠房兩個方面的布置。制藥企業廠址選擇之所以特別重視周圍環境是基于大氣污染對潔凈廠房影響和空氣凈化系統的處理、管理因素所決定的。因此,廠址宜選在周圍環境潔凈或綠化較好的地區。
原則上說,潔凈廠房內塵濃度是不受室外塵濃度影響的。但室外大氣塵濃度太高對潔凈室維護管理的要求也就會相應提高,過濾器的壽命也會受影響。因此,如果能夠選擇更好的自然環境那當然是最好的。
比室外塵濃度更重要的是潔凈廠房所在地的風向。如果不得不在多風沙或有較嚴重灰塵、煙氣、腐蝕性氣體污染的工業區辦廠,則應盡可能遠離鐵道、公路和煙囪,選在全年最小風頻風向(《工業企業設計衛生標準》GBX1-2010用詞,即過去習慣所說的“主導風向”)的下風側。同時,需要對潔凈室的維護高度重視。
廠區內道路要整齊,路面要產塵少,盡可能無裸露土地。另外“物流”在出入時,本身物料和產品是有外包裝的(物料進入倉儲區和生產區要清外包和脫外包),沒必要在廠區內為實現“人流物流分開”而鋪設太多的“人路”和“物路”。
在廠區確定后,應盡可能考慮生產、行政、生活和輔助區等形成獨立小區,不得相互妨礙。對廠區內的整體布局也應按產生污染物的大小程依次度排序,將企業管理部門和制劑廠房布置在全年最小風頻風向下風側的區域,而將鍋爐房、動物房、合成或發酵、中藥前處理及提取等布置在全年最小風頻風向上風側。對于多劑型藥企廠房整體布局,也宜根據藥品微生物控制要求,以將無菌制劑車間布置在全年最小風頻風向的最下風側為最佳。另外,還要特別注意:如果還同時生產特殊性質的藥品(如青霉素類)時,要防止其污染其它產品。
就具體的每個生產車間而言,其總體布置是否合理受工藝布局影響極大。必須在工藝布局之后方可確定,車間布置切不可先入為主。盡管新版GMP沒有明確提出對廠房設計需要按照工藝操作邏輯合理安排的要求,但“人流物流協調、工藝流程協調及潔凈級別協調”的藥品生產車間工藝布局“三協調原則”必須被遵循。
總之,制藥企業的廠房與設施既要達到GMP要求,同時也要符合《工業企業總平面設計規范》、《實驗動物環境及設施》等國標的規定,還要滿足EHS(安全、環保與健康)法規方面的要求。
生產區
生產區是指藥品制造過程中從物料的接收到加工、包裝、貼簽直至成品完成所涉及的全部操作的區域。生產區是制藥企業廠房的核心,而有空氣潔凈度要求的區域又是生產區的核心。
新版GMP第四十六條提出了對生產區廠房、設施和設備“設計、布局和使用”的基本原則,并明確了6點具體要求。
在6點具體要求中首先強調了必須對藥品的特性、工藝和預定用途等因素進行評估,在確認交叉污染風險可以控制的前提下方可多個產品共用一套廠房、生產設施和設備。
藥品的特性決定其制備過程的要求,而制備過程的要求決定硬件的設計。即在設計階段就要考慮品種或劑型之間的交叉污染問題。
共線生產主要分為3種情況:一是同一廠房、同一設施及同一生產區域和設備是否可以共線,這需要首先從法規符合性方面考慮。其次要根據產品生產方便、工藝的通用性、管理的方便性以及建筑空間等因素來考慮“共線合并”或“分立”的問題。第三要從產品污染與交叉污染的危害角度分析共線的可行性。如普通制劑與高活性產品是否可以共用生產區或設備,這就需要從設施的人流、物流、更衣程序、密閉生產控制手段、物料混淆的可能性、清洗程序、清潔驗證的重現性等各個方面進行風險評估,論證其可行性。
因此,共線可行性要根據產品的情況、生產情況、設施設計與實現的水平、設備情況和管理要求等因素進行綜合判斷,并沒有標準答案。
一般而言,高致敏藥品(如青霉素類)必須使用獨立的廠房和設施,分裝室應保持相對負壓,排至室外的廢氣應經凈化處理至符合要求,排風口應遠離其他空氣凈化系統的進風口;
β-內酰胺結構類藥品必須使用專用設備和獨立的空氣凈化系統,并與其他藥品生產區域嚴格分開。
避孕藥品應與其他藥品的生產廠房分開并裝專門的空氣凈化系統。
激素類和抗腫瘤類化學藥品盡可能避免與其他藥品使用同一設備和空氣凈化系統;否則應采用有效的防護措施和必要的驗證。
放射性藥品的生產、包裝和儲存應使用專門的、安全的設備,生產區排出的空氣不應循環使用,外排氣體中所含有放射性微粒要符合國家關于輻射防護的要求與規定。
生產用菌毒種與非生產用菌種或細胞,強毒性與弱毒、死毒與活毒、脫毒前與脫毒后的制品和活疫苗、人血制品、預防制品等的加工或灌裝,不得同時在同一生產廠房內進行,其貯存要嚴格分開。
不同種類活疫苗的處理及灌裝應彼此分開。強毒微生物及芽孢菌制品的區域與相鄰區域應保持相對負壓,并有獨立的空氣凈化系統。
中藥材的前處理、提取、濃縮以及動物臟器、組織的洗滌或處理等生產操作,必須與其制劑生產嚴格分開。中藥材的蒸、炒、煅等炮制操作應有良好的通風、除煙、除塵、降溫設施。篩選、切片、粉碎等操作應有有效的除塵、排風設施。
當食品、保健品等非藥品與藥品欲共用同一條生產線時,既要有充分的數據證明產品之間不存在任何交叉污染的可能,還要考慮相關法規的要求。
擬于2015年3月1日實施的EU(歐盟)GMP修訂版本第三章“廠房與設備”在3.6節要求所有的產品進行恰當的制造設施設計與操作來避免交叉污染,而不是僅對高致敏藥品以及某些抗生菌、激素、細服毒素等特殊藥品有此要求。新增了采用專用廠房和設備來生產和/或包裝以控制某些藥品風險的要求。
新版GMP第四十七條強調了生產區和貯存區的空間要能保證設備、物料和產品有序存放,以避免產品/物料的混淆與交叉污染,避免生產/質控操作發生遺漏/差錯。
與舊版相比,新版GMP第四十八條對關鍵的潔凈設施的設計原則進行了調整。明確了視具體情況配置空調凈化系統以保證生產區有效通風、控制溫度濕度、過濾凈化空氣。
新版GMP潔凈等級分級采用了WHO分級方式,標準采用ISO 14644標準,將潔凈級別分為A、B、C、D四級。規定不同潔凈等級之間的直接壓差不低于10pa。對潔凈區域的溫濕度,不再設定具體的數值要求。取消了“捕塵裝置”的硬性規定。明確了非無菌制劑的生產及其直接接觸藥品的包材的最終處理暴露工序區域潔凈度為D級。同時要注意生產潔凈區的走廊、清洗站、中間站等非生產功能間應該按D級設置(除非這些工序是全密閉轉運的)。
對于無菌藥品生產而言,A級是一個局部保護區域。其環境控制背景級別取決于產品制造工藝保護的需求。如果生產非最終滅菌產品,其背景區域應該是B級,以滿足無菌生產工藝控制的要求。如果做最終滅菌產品,其背景區域應該是C級,以減少產品的微生物負荷。
無菌藥品生產中,對于物料暴露操作或生產工藝有一定微生物負荷控制要求的操作,一般就設置在C極區。同時,為確保物料暴露操作的污染控制,一般需增加層流保護措施,即A級送風。
對于生產操作中產生污染較大的操作一般都設置在D級區。
另外,應該對潔凈區環境進行檢測。對潔凈區進行靜態檢測的目的是確定空氣懸浮粒子和微生物其能夠達到相應潔凈級別;對潔凈區進行靜態檢測的目的是為了評估空氣懸浮粒子和微生物對每一步產品,直至最終產品的負面影響。
非無菌制劑的D級區環境監測對于懸浮粒子只做靜態測試,微生物動態測試的標準新版GMP及其附錄中并沒有給出。這是因為非無菌制劑產品本身只控制微生物限度,通常不需要對產品進行動態微生物監控。
企業可依據產品的標準和特性,自已制訂適當的微生物動態標準,定期對微生物污染的水平進行監測和評估。D級動態微生物監控標準可以參考藥品GMP附錄1無菌藥品第十一條。
對于穿越不同級別生產線連接處,應當有隔離措施,開口盡量小并用壓差監控。壓差較大的一般采用緩沖間的方式進行過渡控制,以防止渦流。(待續)
在新版GMP及其附錄中多處提出了(如中藥飲片經粉碎、過篩、混合后直接入藥的操作廠房)“人員、物料進出及生產操作應當參照潔凈區管理”這一要求。
    所謂“參照潔凈區管理”,可通俗的理解為:硬件建設(空調、溫濕度)按潔凈區建設,靜態懸浮粒子、動態微生物監測不必達到潔凈區要求。
    一般情況下,不同潔凈級別廠房的壓差梯度始終要維持在10Pa以上。壓差控制的原則是:高潔凈級別的區域對低潔凈級別的區域保持正壓;產塵和汽/對人體危害性高的區域對相鄰的區域保持負壓。另外,有壓差不一定非得用壓差計來測定,對非關鍵/保持適當的壓差梯度房間和區域可以采用飄繩流向方式判斷。(掛綢帶也是可采用的方式)。
    無菌藥品生產的潔凈區,凈化空調要保持連續運行。若因故停機再次開啟空氣凈化系統,應當進行必要的測試以確保仍能達到規定的潔凈度級別。
    非無菌藥品生產的潔凈區,生產結束后可以使用值班風機維持正壓。也可停機,在第二天開啟。在達到經過驗證的自凈時間(從污染水平通過凈化空調的運行恢復到其固有潔凈水平的時間)后方能正式生產。同時還要考慮中間產品放置的問題,如溫濕度。尤其是中間站能保持正壓及相應的溫濕度。
    潔凈區溫、濕度范圍的設置主要考慮物料和產品要求,設備儀器、儀表防腐蝕、靜電、潮濕,操作人員舒適度、操作環境的微生物滋生等因素。新版GMP中之所以沒有明確溫濕度的具體控制數值,是因為藥品生產潔凈環境需要強調溫濕度,但是不強制溫濕度。企業應根據物料和產品質量控制、操著人員的舒適度等需要,通過驗證來確定。
    新版GMP第四十九條對潔凈區內表面作出了規定,這是對室內建筑裝修與安裝施工在實用性與功能性上提出的要求:不產塵不產菌,不積塵不積菌,容易清潔消毒,對產品無影響。
    新版GMP第五十條對“管道、照明設施、風口和其他公用設施”做出了 “應當盡可能在生產區外部對其進行維護”的規定。
    新版GMP第五十一條是對排水設施的規定要求。在此強調一下關于“地漏液封”的問題。地漏液封的目的是防止下水道中的氣體反沖入潔凈室,從而污染潔凈室的環境。
    至今未見強制性官方規定必須要用消毒劑液封. 如果用工藝用水來液封,能夠做到每班或每天清潔,連續生產時也不一定非得要用消毒劑來液封。但在利用地漏排水時要注意,不能讓地漏的水封成為污染源,必須定期地進行清潔和消毒。
地漏消毒液密封有效性(有效期)確認與消毒劑的有效期一樣。可通過周期性地對地漏密封的消毒液滅菌效能驗證來證實其有效期。
    新版GMP第五十二條是對制劑的原料稱量的規定要求。強調了“制劑的原輔料稱量通常應當在專門設計的稱量室內進行”。
稱量室一般采用層流罩設計,材質(如不銹鋼)應易于清潔,其空氣潔凈度級別應當與生產要求一致,具體級別可根據企業所生產的產品和工藝確定。
    對于進入潔凈區稱量室的物料包裝應保持清潔,不得掉屑、產塵、有異味,不得影響生產環境、生產工藝、產品質量。稱量時,不得采用“排風扇的方式”將粉塵直接排出室外,因為這樣的設計既無法保證生產環境的潔凈,也不符合安全和環境的要求。稱量后的物料包裝應滿足生產要求,外包裝在轉運過程中應能夠有效地保護物料,避免受到影響和污染,同時外包裝也不得污染、影響生產環境。
    不同物料可以在不同時間段在同一稱量室里稱量,但切換品種時應徹底清潔。稱量同一產品的不同物料之間可以按照“小清場”的程序執行,也可同時稱量用于多批次產品生產的同一物料,減少清潔、轉運時間,提高效率。
    活性炭稱量與普通物料稱量可以都在層流下操作,但考慮到活性炭難以清潔,最好單獨設置活性炭稱量臺。
    新版GMP第五十三條是對產塵操作間的規定要求。對于取樣、稱量、粉碎、混合等易產塵的房間,重要的是如何防止粉塵的擴散,如相對于潔凈走廊保持或其它功能間應為負壓,宜采用有除塵功能、單向流的稱量設施(而不是捕塵設備);盡量用密閉的設備來轉移粉塵物料等。
    對于固體制劑車間多品種生產時,為防止因產塵易造成交叉污染,除潔凈走廊保持正壓外,還可采用增加前室、考慮選擇密閉生產或自帶除塵裝置的設備等方式。
    新版GMP第五十四條是對藥品包裝的廠房或區域的規定要求。強調其設計和布局要合理,以避免混淆或交叉污染。如同一區域內有數條包裝線,應當有隔離措施。此處的“隔離措施”在歐盟GMP中進一步明確為“物理隔離”,在美國明確為“物理或空間隔離”。
    新版GMP第五十五條是對生產區照明的規定要求。該條款中的“目視操作區域”是指用眼睛觀察的操作區域。
    與98年版GMP相比,新版GMP對照明度的規定以“滿足操作要求”、“適度”為標準,取消了對照明度亮度的數值的具體要求。目的是使企業可以根據產品及工藝特性確定適合的照度標準,一般主要工作區域不低于300勒克斯,例如:對于需觀察性狀、顏色、粒度的區域的照度,以正常視力的操作人員可以正確識別的照度為宜,對于燈檢工序可以依據燈檢設備的要求確定照度,也可使用標準樣品的方式使該崗位員工都能準確地識別異物的照度為標準。具體照度要求可以參考《醫藥潔凈廠房設計規范》國標執行。 
    新版GMP第五十六條是對中間控制區域的規定要求。
    中控室肯定是在生產區內,與生產共用著空調系統,在生產現場進行過程檢驗控制時,應注意對于受檢驗過程影響無法確保產品質量的檢驗樣品應按廢品或不合格品處理,避免混入正常產品。
    另外,潔凈區環境監測用培養基終端滅菌或預配養要在化驗室完成,不能在生產區內中間控制區進行。因為培養過程可能會有微生物生長,易對生產環境造成不良影響。
    (三)倉儲區
    制藥企業的倉儲區一般以達到國家消防安全要求為基礎,滿足GMP要求為前提,使容量與生產規模相適應而設置。通常根據物料種類(原料、輔料、中間體/中間產品、包裝材料)和成品種類(按藥理性質劃分)、狀態(待驗、合格、不合格、退貨或召回)來分類,其溫濕度控制條件應與生產條件保持一致。
    新版GMP第五十七條是對倉儲區空間的規定要求。
    新版GMP沒有強制性要求庫房物料按原輔料、包材等分區存放。但必須按品種、按批號分開存放,便于搬運存放并能有效地防止污染或交叉污染。
    新版GMP第五十八條是對倉儲區設計和建造的規定要求。
    物料及產品應按物料質量標準規定的貯存條件貯存,貯存條件中的溫度應該執行《中國藥典》的標準。
    除特殊物料或特殊制劑外,低溫通常對物料/成產品質量不會產生不良影響,對于液體物料、制劑應考慮冰凍與解凍對其質量和包裝的影響,如有必要應通過冷凍試驗來考察證實。
    新版GMP第五十九條是對倉儲區高活性物料或產品貯存的規定。與98版GMP相比增加了對“高活性的物料或產品以及印刷品包裝材料”倉儲區要求。
    庫房的管理本身就應該是專庫貯存專人管理。高活性物料和印刷包裝材料貯存區未經許可不得進入。
    印刷包材應嚴格控制做平衡管理,避免混淆,對于廢棄、殘次品等印刷包材也應嚴格控制,銷毀時一般在QA監控下采用合適的方式進行銷毀,避免流失。
    新版GMP第六十條是對倉儲區接收、發放和發運區域的規定,為新增內容。增加了對“接收、發放和發運區域”提出了要具有保護物料和產品(防雨雪)功能的要求。以及“接收區”要有“到貨”進入倉儲區前可對外包裝進行必要清潔的布局和設施。
    新版GMP第六十一條是對倉儲區單獨隔離區域的規定,為新增內容。
    “隔離區域”是用來存放不合格物料、退貨或召回的物料或產品的區域。“隔離存放”是要把不合格物料、退貨或召回的物料或產品存放到隔離區域里,是一種狀態。
    98版GMP就有物料或產品定點放置的規定,只是現在要求新倉庫設計就要做到這點。首先,應保證隔離區域內的物料或產品不會與合格區域內的物料或產品混淆,區域內物料或產品不會被隨意使用,隔離區是有效的。不放置在隔離區的待驗物料可以貼待驗證,與合格物料以示區別。
    新版GMP第六十二條是對物料取樣區的規定要求。
    將取樣間放在生產區,或把取樣操作放在生產車間進行是新版GMP所不允許的,這樣做的風險很大。尤其是對于無菌制劑所用的原輔料和內包材,在質量(尤其是微生物指標)是否合格尚不能確定的情況下就直接運入生產潔凈區取樣,不但有可能污染潔凈區,還可能對該潔凈區里的生產操作帶來了染菌的風險。
    取樣車可以是物料取樣的一種選擇方式,但取樣車應滿足第六十二條規定的要求。應有人凈、物凈系統,取樣環境的空氣潔凈度級別應當與生產要求一致,以防止污染或交叉污染。
    (四)質量控制區
    質量控制區主要是指質量控制實驗室,一般分為物理及化學檢驗與微生物檢驗兩部分。
    檢驗室離不開檢驗場所和基本的設施。要根據企業的規模,產品的結構和檢測的項目,檢品的總量等進行妥善規劃和設計。
    藥品檢驗室一般包括理化檢驗室、儀器分析室、微生物檢驗室、高溫試驗室、穩定性考察室、留樣觀察室、包裝材料檢驗室、儀器標化室、潔具清洗室、試劑存放間、辦公室、記錄整理室和資料室等。
    其中,儀器分析室包括普通儀器和精密儀器室;微生物檢驗室包括微生物限度檢查室、無菌檢查室、陽性對照間、效價檢測室、準備室和洗衣房;理化檢驗室包括樣品前處理,標準溶液配制和標化;試劑存放間包括普通試劑和特殊試劑存放;留樣觀察室包括常溫留樣和陰涼存放。
    另外,要考慮空調、通風、電氣、給排水、消防設施、防護設施、試驗臺和試驗柜等。
    新版GMP第六十三條是對質量控制實驗室設計和建造方面的最基本要求。質量控制設罝的陽性檢測室和菌種傳代可以用同一房間,只要設置符合要求的生物安全柜或隔離柜,實驗室的空氣流向符合要求,有程序保證能徹底清潔、消毒即可。
    新版GMP第六十四條是對質量控制實驗室設計提出的具體要求。微生物檢驗的環境級別要求一般依據現行版《中國藥典》執行。
    新版GMP還對儀器室(第六十五條)、處理生物樣品或放射性樣品實驗室(第六十六條)、實驗動物房(第六十七條)做出了具體規定要求。其中特別強調實驗動物房應“設有獨立的空氣處理設施以及動物的專用通道”。
    (五)輔助區
    輔助區包括了休息室、更衣室和盥洗室、維修間等。
    新版GMP第六十八條、第六十九條和第七十條分別對休息室、更衣室和盥洗室、維修間做出了規定和要求。
    其中,生產區內設置休息區宜有單獨的房間,除需考慮不對潔凈區造成不良影響外,還應考慮安全、職業健康的問題,不得對員工造成危害。
    對維修間的設置及潔凈區內的維修備件和工具應“專間或專柜”存放均為新版GMP新增的要求。

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