新版GMP各章節重點問題解讀—第五章:設備

2018-12-24 來源:天地恒一 點擊:1728

文章來源:蒲公英 2018.12.24

設備是生產的必備手段,藥品生產工藝以制藥設備為支撐,設備性能和技術水平的高低直接影響著企業生產能力和產品質量。保持設備良好性能、延長使用壽命,這是制藥企業設備管理工作始終追求的目標。

    設備管理同藥品生產管理一樣,需要持續保持設備從設計、選型、安裝、改造、使用直至報廢整個生命周期全過程處于受控狀態,將“操作有規程、運行有監控、過程有記錄、趨勢有分析、事事可追溯”落實到設備管理工作各個環節中去。以實現最大限度降低由設備導致在藥品生產過程發生的污染和交叉污染、混淆和差錯,
  (一)原則
    與歐洲及美國GMP一樣,新版GMP同樣明確了設備管理的范圍(設計、選型、安裝、改造及維護)、目的(盡可能避免產生污染、交叉污染、混淆及差錯的風險)和要求(必須符合預定用途)(見第七十一條);強調了要建立文件化的設備管理系統(設備要根據所制定的規程來使用、清潔、維護及必要的消毒或滅菌)(見第七十二條),并針對設備驗證、變更控制、系統回顧等工作的有效實施提出相應要求,即需要建立設備采購、安裝、確認的文件和記錄并妥善保存(見第七十三條),進一步強化了設備“受控”。
    在某些方面,新版GMP對設備的規定和要求比歐洲及美國更加詳細。如盡可能使用食用級潤滑油,要有維修計劃,詳細的清潔方法,設備狀態標識和校驗標簽。
  (二)設計和安裝
    設備設計、選型及安裝,是實施GMP首先遇到的課題。設備的設計一般是由設備設計單位和設備制造廠家承擔的,因此,由藥品生產企業編寫的關于設備生產能力、生產工藝、操作、清潔、可靠性、防污染、防差錯的“共性與個性”需求,以及法規要求等詳細描述的用戶需求文件(URS)是設備設計和選型的基本依據。對于避免生產設備對藥品質量產生不利影響(見第七十四條)起著舉足輕重的作用,它也是商業化生產工藝設計的一部分。
    在實際設備的選型過程中必須依據產品工藝的需要,同時還要考慮降低產生污染、交叉污染、混淆和差錯的風險,盡可能釆用密閉生產的方式。采用敞口容器時應注意防止污染和交叉污染。另外,制藥設備生產線應該向歐美學習,盡可能避免“一拖幾”的做法(如一條洗瓶、烘瓶線后面接兩臺,甚至多臺粉針分裝設備),這不利于質量“均一性”控制。
    藥品生產過程中,計量是過程受控的重要保證因素。生產工藝實施中需要對產品生產過程的溫度、濕度、壓力、物料投入量及制造產出量等工藝參數進行控制,如果不配備有適當量程和精度的衡器、量具、儀器和儀表(見第七十五條),產品質量無異于建立在砂礫中的樓閣。
在液體制劑生產過程中一定要根據產品劑量的精度要求、配液的容量、校驗的可操作性、清潔與滅菌操作的可實現性等因素選擇合適的配液定容方法。常采用重量法、使用地秤或稱重模塊等方法替代玻璃液體計、壓力式傳感器等方法。
    對制藥設備的清洗,尤其是在更換品種時是否能清潔徹底是防止污染和交叉污染的關鍵。同時,要重視清洗、清潔的設備的選擇和使用,避免這類設備成為“污染源”(見第七十六條)。
    針對目前企業使用潤滑劑和冷卻劑的實際情況,新版GMP提出了潤滑劑和冷卻劑“不得對藥品或容器造成污染”的原則要求(見第七十七條)。若潤滑劑、冷卻劑有泄漏的可能,存在對產品污染的風險,宜使用食用級或級別相當的滑潤劑。“級別相當”是指擬使用的潤滑劑若沒有明確標明符合食用級要求,企業應進行評估以證明其與食用級相當。
    如果生產設備上采用了防漏裝置(如防漏油導流槽)應確保其有效性。即使使用了食用級的潤滑油,一旦泄漏進入產品、物料也應按偏差流程處理。
    企業的生產用模具一般分為兩類:第一類涉及產品定形、計量和熱封等質量關鍵參數的模具。如壓片機沖模、包裝線成形和熱封等。第二類為除第一類以外的模具。如批號字頭、中包機模具和裝箱機模具等。與98版GMP對生產用模具管理的要求相比,新版GMP也是首先強調了制度(采購、驗收、保管、維護、發放及報廢應當制定相應操作規程),其次是保管(設專人專柜),所不同的是增加了對生產用模具的“采購、驗收、保管、維護、發放及報廢”應有詳細記錄這一明確要求(見第七十八條)。
  (三)維護和維修
    設備維護是為防止設備性能劣化或降低設備失效的概率,按事先規定的計劃或相應技術條件的規定進行的技術管理措施。
    設備維修是為了將運行狀態劣化或發生故障的設備恢復正常所進行的調試或部件更換。其基本內容包括:設備維護保養、設備檢查和設備修理。
    對制藥設備進行維護和維修是減少故障停機帶來的損失,使設備在良好狀態下運行,盡而保證生產正常和產品質量穩定的手段。而新版GMP第七十九條要求的“不得影響產品質量”,是制藥企業設備維護和維修的首要原則。即設備的維護和維修行為要保證作業區內的廠房設施、設備和生產環境不得有損壞、污染、噪聲及干擾鄰近生產區。對維修中排出的制冷劑、潤滑油、酸堿液、粉塵等廢棄物,不得就地排放和丟棄,不得直接接觸或污染生產區地面及墻面。
    制藥企業對設備的維護和維修要貫徹預防為主的方針,需制定設備的預防性維護計劃及操作規程并對實施過程進行記錄(見第八十條)。這是一項旨在保持在用設備始終處于最佳狀態的一項反復性工作。它包括清潔、調整、潤滑、狀態監測、性能檢測及更換部分接近失效的零件,以避免影響生產的大故障發生。
    設備的基礎維護應由工程設備部門負責,設備的日常維護應由設備使用人員進行。
    設備的維護和維修,乃至更換設備,都可能影響生產過程,影響到產品質量。因此,經改造或重大維修的設備應當進行再確認(見第八十一條),這也是確認與驗證原則在設備維護和維修中的具體應用,旨在強化變更管理,確保設備處于持續驗證狀態。具體實施中,主要是需要判斷“設備維護和維修”是否改變了驗證狀態,如果經風險評估識別出關鍵部件、控制系統和設備結構等發生了影響藥品質量的改變,則一定要再確認。
    特別要注意,該項要求也同樣適用于檢驗設備。如高效液相色譜儀維修、更換關鍵部件需要針對影響部分重新確認。更換氘燈需要校驗,換電路板視其功能而定,如果是主板需要確認;修理進樣器需進行功能測試和校驗。
  (四)使用和清潔
    新版GMP要求主要生產和檢驗設備都應有明確的操作規程(見第八十二條)。因為藥品質量是在生產和管理過程中形成的,操作規程是規定生產質量活動方法和要求的程序性文件,用以落實“過程受控”,體現了質量源于設計的原則。
    生產設備的設計與制造都有一定的參數范圍,以保證生產的安全操作和穩定運行。因此,生產設備應當在確認的參數范圍內使用(見第八十三條)。
    設備的清潔是一項經常性的工作,如在更換生產品種或更換同品種不同批號時,特別是安裝或維修后都要進行清潔。這不僅是預防、減少和消除污染及交叉污染的重要措施,也利于提高設備使用效率及延長使用壽命。因此,制藥企業應當按照詳細規定的操作規程清潔設備(見第八十四條)。
    在設備清潔操作規程中,要詳細地規定設備清潔的內容(如清洗、消毒、滅菌、干燥等)、清潔方法(如在線清潔、離線清潔或混合清潔)、清潔所用的設備、容器、工具、清潔劑(含配制方法),以及設備清潔后的保存方法與最長的保存時限(避免已清潔設備在使用前受到污染)。此外,對清潔用器具的材料、使用、清潔、干燥、存放等都要有明確的描述。
    如需拆裝設備,還應當規定設備拆裝的順序和方法;如需對設備消毒或滅菌,還應當規定消毒或滅菌的具體方法、消毒劑的名稱和配制方法。必要時(特別是無菌藥品生產),還應當規定設備生產結束至清潔前所允許的最長間隔時限。
    設備清潔操作規程應在清潔驗證的基礎上最終確定。通過科學的方法采集足夠的數據,以證明按規定方法和要求進行清潔后的設備能始終如一地達到預定的清潔標準,使操作者能以可重現的、有效的方式對各類設備進行清潔。
    由于將設備存放于不清潔或潮濕的環境中容易滋生微生物,新版GMP明確規定了已清潔的生產設備的存放條件(見第八十五條),體現了對防止清潔后的設備受到再次污染的重視。
    清洗后的設備較潮濕易滋生微生物,另外水或溶劑、清洗劑存在對設備腐蝕、氧化的可能。對于清洗完畢的設備是否需要及時干燥,須從工藝需要及質量風險的角度考慮。干燥的手段有多種,一般采用烘干、壓縮空氣吹干及通風的方式。由于空調加大通風干燥方式耗時長、干燥效果不理想,不推薦采取空調加大通風干燥方式。
    小件的清潔及生產用具的干燥可采用潔凈的壓縮空氣吹干,不得采用吹風機吹干直接接觸產品的設備內表面(易產生懸浮粒子)。液體制劑密閉管路如需干燥的,可釆用經過濾的壓縮空氣吹干。
    新版GMP明確提出了“用于藥品生產或檢驗的設備和儀器,應當有使用日志,記錄內容包括使用、清潔、維護和維修情況以及日期、時間、所生產及檢驗的藥品名稱、規格和批號等”的要求 (見第八十六條)。
    設備使用日志不同于98版GMP中的設備使用記錄,設備使用日志比設備使用記錄內容更廣泛。采用日志方式依照時間順序連續記錄設備使用、清潔、維護和維修等信息 ,大大地強化了記錄的追溯性
    企業可根據自身的設備管理方式來確定設備使用日志記錄方式(可以是活頁形式,在一定周期內集中裝訂保存),應有專人記錄、專人檢查和保管。
    另外,除了“用于藥品生產或檢驗的設備和儀器”都要求有設備使用日志外,其他設備應根據其使用目的確定是否需要建立使用日志,如直接接觸藥品及制備直接接觸藥品介質(如壓縮空氣的壓縮機)的設備也必須有設備使用日志。
    在生產過程中,無狀態標識是造成混淆和差錯的主要原因之一。設備狀態標志一般分三類:
    ⑴設備使用狀態標志:維修(正在或待修理的設備,用紅色字體)、完好(可正常使用狀態,用綠色字體)、運行(正處于使用狀態,用綠色字體)、封存(處于閑置的設備,用紅色字體)。
    ⑵設備的清潔狀態標志:清潔(設備、容器等經清洗處理,達到潔凈狀態,用綠色字體)、待清潔(設備、容器未經過清洗處理,用紅色字體)
    ⑶計量狀態標志:檢定合格的儀器張貼綠色“合格”標記;部分功能經校驗合格的儀器張貼“黃色”限用標記;損壞的儀器張貼“紅色”禁用標記。
    與98版GMP相比,新版GMP對設備狀態標識進一步加以強調(見第八十七條),特別明確了生產設備要“標明設備編號和內容物(如名稱、規格、批號);沒有內容物的應當標明清潔狀態”。
    另外,新版GMP第八十七條是專指生產設備的。檢驗設備標明校準時間和狀態即可。如果是限制使用的,對限制范圍應予以明確標識;如果設備在校準期間發生故障或偏離應貼“禁用” 標示。設備因為各種原因長期停止使用的應貼“停用” 標示。不必像生產設備那樣標明其“運行”或“清潔待用”等。
    與98版GMP對不合格設備處理的要求相比,新版GMP增加了“質量控制區”不合格設備的管理要求。(見第八十八條),旨在防止操作人員使用不合格的設備或儀器生產不合格的產品或檢驗出錯誤的結果。
    此處的“不合格”指的是長期不用的、無法修復的、到期報廢的或其他原因無法證明其合格狀態的生產或檢驗設備,“如有可能”必須搬出工作現場。
    新版GMP第八十九條是對固定管道內容物及流向的規定。98版GMP也有“與設備連接的主要固定管道應標明管道內物料名稱、流向”的表述。
    主要管管道的基本識別色主要有下列幾種(見GB7231-2003):水為艷綠色(顏色標準編號是C03)、水蒸汽為大紅色(顏色標準編號是R03)、空氣為淡灰色(顏色標準編號是B03)、氣體為中黃色(顏色標準編號是Y07)、酸或堿為紫色(顏色標準編號是P02)、可燃液體為棕色(顏色標準編號是YR05)、其他液體為黑色、氧為淡藍色(顏色標準編號是PB06)。
    以上識別色可以在管道的全長標示,也可在管道的起點、終點、交叉點、彎頭處以及閥門和穿墻的兩側用150mm的色環標示。
(五)校準
    質量是企業的生命,而計量是質量的靈魂。計量工作與產品質量、經濟效益有著直接的關系。制藥企業計量管理工作的基本任務是保證計量器具配備齊全,計量統一,量值準確可靠,使量具處理完好的狀態。
    校準工作是企業計量管理工作的一部分,也是驗證工作的一部分。在制藥企業實施驗證時,離開了計量和校準,驗證的可靠性就失去了基礎;在日常生產運行中,離開了計量和校準,過程受控就失去了重要保證。
    新版GMP第三百二十二條對“校準”給出的定義是:“在規定條件下,確定測量、記錄、控制儀器或系統的示值(尤指稱量)或實物量具所代表的量值,與對應的參照標準量值之間關系的一系列活動”。校準的結果既可給出被測量的示值,又可確定示值的修正值。校準也可確定其他計量特性,如影響量的作用。校準結果可以記錄在校舍準證書或校準報告中。
   新版強調了計量在藥品生產過程控制和產品檢驗中的重要性,也明確了計量法制管理的地位。制藥企業應當按照操作規程和校準計劃定期對生產和檢驗用衡器、量具、儀表、記錄和控制設備以及儀器進行校準和檢查,并保存相關記錄。校準的量程(指標稱范圍或測量范圍上限與下限值之差)范圍應當涵蓋實際生產和檢驗的使用范圍(見第九十條)。
    對于第九十條中“校準的量程范圍應當涵蓋實際生產和檢驗的使用范圍”應該這樣理解:設備的規定使用范圍可能超出企業的實際使用范圍,執行校準時只需要考慮覆蓋企業的使用范圍即可,不必覆蓋設備自身的使用范圍,該要求針對的是定期校驗,企業可根據自身情況確立使用前的校準范圍或校準點。制藥企業必須確保生產和檢驗中使用的關鍵計量器具經過校準(見第九十一條)。
    特別提醒一下,第九十條說的是要有校準的規程和計劃,并按照文件的規定實施。第九十一條說的是操作者或管理人員要在使用前進行檢查和確認是否校準了,保證過程的可靠。
    在具體實施第九十一條時,對于像天平這類易受外界影響的精密儀器,其稱量數據是后續實驗的基礎,稱量數據的準確性至關重要。所以除周期性的校驗外,至少需要進行日校,以復核天平的準確性,日校還可以及時發現天平的故障,減少追溯、調查區間和工作量。
    如果設備保持開機狀態且狀態穩定,可以僅進行日校,如pH計、密度儀、紫外分光光度儀、紅外等。其他設備是通過系統適用性檢查每次使用狀態,如HPLC、氣相色譜儀、水分滴定儀等。
    按照計量法規的規定,需要強制檢定的必須由外部有資質的計量部門校驗。對于非強制檢定的企業可以自行校驗,所用計量標準器具應當送法定計量部門校驗(如省市級的計量院、計量所)。企業可以依據國家計量管理法規建立自己的校準管理體系,依據體系指導并開展企業內的校準工作的實施。應該設專門的校準部門和經培訓考核持證上崗的人員,完成非國家強制檢定器具的校驗工作。
    新版GMP根據計量管理的基本原則,提出對校準所使用的標準計量器具需進行溯源的要求(計量器具校準時要用計量標準器具),明確了校準記錄所應當包含的記錄內容(見第九十二條)。企業可以根據《中華人民共和國計量法》第八條的規定建立本單位使用的計量標準器具(須有關計量行政部門考核合格)。
與98版GMP相比,新版GMP在“衡器、量具、儀表、用于記錄和控制的設備以及儀器應當由明顯的標識”的基礎上,增加了“標明其校準有效期”的新要求(見第九十三條)。
    對于國家要求強制性檢定的計量器具,要有檢定部門出具的檢定印、證。對于不符合校準規定(未經校準、超過校準有效期及失準)的衡器、量具、儀表以及用于記錄和控制的設備、儀器不得使用(見第九十四條)。
    另外,新版GMP還提出了對于在生產、包裝、倉儲過程中使用的自動或電子設備也要進行校準的新要求(見第九十五條)。
    在現實中對于“自動或電子設備”的校準和檢查,常常會遇到一些不好拆裝的裝備,比如由PLC(可編程邏輯控制器)控制的溫度,或由一些溫度模塊控制的,這一類儀器可以采用比對法,還可以采用定期的設備確認、工藝驗證等方法來評價不可拆卸的儀器儀表的準確性。這些方法都應建立相應的SOP,并且相關人員應經過培訓。
    藥品生產屬于高風險行業,制藥企業應該主動申請進行測量管理體系認證,這有助于降低企業的質量風險。另外對于企業的計量管理工作來說,建立了測量管理體系,制定出計量要求導出的流程,并有相應的文件和記錄的支持,會使企業測量設備的配備更加合理,能為測量的準確性提供更加有力的保障,有助于企業滿足各國GMP對于計量校準的要求。
(六)制藥用水
    在藥品生產、加工和配制過程中,水的使用最廣泛。與其他產品和組分不同,制藥用水通常要從制水系統獲得,使用前不經過質量檢驗或批質量評價程序。因此,“制藥用水應當適合其用途,并符合《中華人民共和國藥典》的質量標準及相關求。制藥用水至少應當采用飲用水”(見第九十六條)。
    新版GMPG還出現了工藝用水這一概念(見原料藥附錄第十一條)。工藝用水為藥品生產工藝中使用的水,這些水直接接觸生產藥品的原輔料、參與了藥品生產的過程,甚至成為了藥品的組成部分。在新版GMP中,原料藥的工藝用水為飲用水和純化水(非無菌原料藥精制);中藥提取的工藝用水為飲用水(中藥材洗滌、浸潤、非無菌制劑的提取)和純化水(無菌制劑的提取);成品藥的工藝用水為純化水和注射用水。
    對于水處理設備及其輸送系統的設計、安裝、運行和維護98版GMP僅規定了防止微生物污染的要求,而新版GMP擴展到制藥用水達到相關的質量標準,包括物理和化學指標、微生物指標。同時基于驗證狀態維護的理念,明確制藥用水系統運行不能超出其設計能力的要求(見第九十七條)。
    對于純化水及注射用水的儲罐和輸送管道必須選用無毒、耐腐蝕材料,儲罐的通氣口安裝不脫落纖維疏水性除菌濾器,以及管道設計和安裝避免死角和盲管等要求(見第九十八條)均是基于降低發生污染和交叉污染、混淆和差錯,便于操作、清潔、維護與必要時進行消毒和滅菌考慮的。
    純化水、注射用水的制備、貯存和分配應以控制“內源性污染”和 “外源性污染”,特別是控制微生物污染為目的。對純化水要求采用循環,注射用水要求采用70℃以上保溫循環,也是防止微生物滋生的措施之一(見第九十九條)。
    對于純化水的一般做法是按每天生產所需用水量有,計劃的進行純化水制備。一直打循環至當天生產使用結束即可排空儲罐和管道內余水并停機。
    GMP規定注射用水采用70℃以上保溫循環是經過研究和實踐得出的,因為在這個溫度下,幾乎所有的微生物都不適宜生存,低于70℃保溫循環,水質不合格的風險很大,所以不推薦使用,若是溫度太高(有文獻稱高于80℃)易產生“紅銹”,且更耗能,也不建議使用。
    制藥用水系統的外源性污染主要是指原水及系統外部原因造成的污染。原水本身存在微生物污染的可能,而危及制藥用水系統的污染菌主要是革蘭陰性菌。系統外部污染原因主要包括了儲罐排氣口無保護措施或使用了劣質氣體過濾器,更換活性炭和陰陽離子樹脂帶來的污染等。
    制藥用水系統的內源性污染是指系統運行中所造成的污染。它與水系統的設計、選材、運行、維護、貯存、使用等環節息息相關,與外源性污染緊緊相連。如微生物被吸附滯留在活性炭及其他附件的表面上;當管道中某些部位水流量很低或出現間歇性停水等現象,微生物都可能在這些部位形成菌落并大量繁殖,形成生物膜,從而成為持久的污染源。
    微生物污染的后果是熱原細菌內毒素的形成,會造成注射劑熱原反應,嚴重者可導致患者死亡。
    新版GMP突出強調了必須“對制藥用水及原水的水質進行定期監測,并有相應的記錄”(見第一百條)。
    新版GMP已明確了制藥用水至少要采用飲用水,因此,這里的“原水”是指制備飲用水的水源。
    對于制藥用水的檢測,純化水和注射用水檢測的依據是《中國藥典》二部;飲用水(自來水)依據GB5749-2006《生活飲用水衛生標準》進行檢測。
    對于原水而言,地下水(一般為深井水)的水質檢測可以依據 GB/T 14848-1993有關地下水質量指標進行監測。
    筆者未查到禁止使用天然環境中的地面水(如江、河、湖泊及水庫等)作為制藥原水的規定,但地面水的質量受季節等外界因素影響大,可控性差,若是企業自制飲用水,不推薦使用地面水。若是有采用的企業,可依據GB3838-2006《地面水環境質量標準》以及GB/T14848-1993有關地下水質量指標進行監測。
    對原水水質檢測可由企業自己定期進行,自行制訂內控標準。定期監測主要是為了觀測水質的變化情況,以避免對飲用水的生產帶來不利影響。一般檢測周期為每季度一次。
    制藥用水(主要是純化水及注射用水)的管理,應把控制污染,特別是微生物的污染作為重點,以防止微生物超標,盡而引發注射劑的熱原或細菌內毒素對人體傷害的風險。因此,按照書面程序對消毒純化水、注射用水管道進行清洗和消毒并記錄是必須的,新版GMP要求企業制定制藥用水的警戒限度和糾偏限度,對制藥用水系統的運行進行有效監控,體現了動態管理的基本思想(見第一百零一條)。
    對純化水、制水及分配系統的消毒可采用巴氏、過氧化氫、臭氧等方法。對注射用水、制水及分配系統推薦釆用純蒸汽或過熱水滅菌消毒方式。特別提醒,雖然紫外線消毒方法對抑制制水系統中的微生物負荷有一定作用。但僅用紫外線消毒是絕對不可行的。
    警戒限度和糾偏限度不同于工藝參數和產品規格標準,它們只用于系統的監控;警戒限度和糾偏限度應建立在工藝和產品規格標準的范圍之內。
    警戒限度的含意是報警,超過此限度表明制藥用水系統有偏離正常運行的趨勢,應密切關注制水系統的工藝參數,進一步嚴格執行操作規程,增加監控頻率,但不要求采取特別的糾偏措施。
    糾偏限度意味著采取行動。當監控結果超過此限度時,表明制藥用水系統的運行已較嚴重地偏離了正常,應當采取措施使其回到正常運行狀態。
    警戒限度通常屬于企業的內控標準,根據驗證和日常監測數據設置。糾偏限度可以依據法規標準制定。
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