新版GMP各章節重點問題解讀—第六章:物料與產品

2018-12-24 來源:天地恒一 點擊:1861

文章來源:蒲公英 2018.12.24

采用符合質量標準的物料(原料、輔料和包裝材料)進行藥品生產是保證藥品質量的基本要素,合格的藥品是其使用價值的體現。因此,必須從采購、入庫、貯存及發放各環節對物料與產品嚴格把控,做到管理有章可循,使用有標準可依,記錄有據可查,確保始終如一的將合格優質的物料用于藥品生產,將合格優質的藥品提供給患者使用。

    (一)原則
    新版GMP指出,直接影響藥品安全性和有效性的物料應符合相應的質量標準,進口原輔料應當符合國家相關的進口管理規定(見第一百零二條)。
    “相應的質量標準”即注冊標準,包括藥品標準、食品添加劑標準;包裝材料標準、生物制品規程或其他有關標準。
    “符合國家相關的進口規定”即《藥品進品管理辦法》、《進口藥材管理辦法》。
    專用于在藥品(硬膠囊、軟膠囊、片劑等)上印文字或圖案的油墨“應當符合食用標準”是最基本要求,要盡可能使用已取得藥用油墨批件的藥用油墨。與藥品直接接觸的包裝材料主要是指國家食藥局頒布的《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》所規定注冊藥包材產品目錄中包含的品種。
    具體實施中要特別注意,物料質量標準必須包括物料包裝、印刷包裝材料的實樣或樣稿。原料和輔料必須按照質量標準進行全項檢驗。藥品生產中所用輔料如果沒有國家批準文號應執行注冊申報時核準的標準和規格。藥品內包裝材料和容器企業可根據自身情況和對產品的影響程度自行制定內控標準 ,同時索取藥品內包裝材料和容器生產企業的出廠檢驗報告書和型式報告書。
    中成藥制劑處方中的藥量系指中國藥典規定正文(制法)項規定的切碎、破碎或粉碎后的藥量,生產中使用的中藥材根據工藝要求執行。如工藝要求生產投料前只做了挑揀和清洗,也應視為用中藥飲片投料生產,未經任何處理的原藥材不得直接投料生產。
    與歐美GMP相似,為了確保持續實現GMP防止污染,交叉污染,混淆和差錯的目標,新版GMP對物料和產品管理提出了最基本的要求。明確了對物料和產品關鍵操作環節(接收、標識、貯存、處理、取樣、檢測、批準使用或拒收)還應進行記錄,以便于質量追溯(見第一百零三條);明確了質量管理部是確定供應商的主要責任部門,供應商的確定及變更必須經過質量評估,并經質量管理部門確認批準(見第一百零四條)。
    新增物料供應商時,涉及法規(如《藥品注冊管理辦法》)要求的變更,試驗結束后再申請辦理;屬于企業內部變更的,按企業內部變更管理程序執行。
    新版GMP對物料和產品延長了管理范圍,從廠內延伸到廠外,對運輸環節各種影響質量的因素(運輸工具、裝載方式、裝載數量、運輸時限及注意事項等)提出了質量保證要求(見第一百零五條)。如對貯藏條件有特殊要求的,就必須對運輸條件進行確認;對于危險化學品物料和產品的運輸必須注意安全;對于特殊管理的藥品及物料的運輸應按相關規定執行。進一步突出了對物料和產品保護要求。
    在具體實施“運輸確認”的過程中,首先應對運輸有特殊要求的物料和產品,其運輸條件要求(如符合相應的批準文件、質量標準中的規定、企業的要求)向供應商予以明確。另外,應當對運輸涉及的影響因素進行挑戰性測試,盡可能明確運輸途徑(包括運輸方式和路徑)。長途運輸還應當考慮季節變化的因素。除溫度外還應當考慮和評估運輸過程中的其它相關因素對產品的影響(如濕度、震動、操作、運輸延誤、數據記錄器故障、使用液氮儲存、產品對環境因素的敏感性等)。另外,運輸確認應當對關鍵環境條件進行連續監控。
    尤其是對于疫苗等產品的冷鏈運輸,建議配備全過程連續溫度記錄裝置,記載每一發運單位的溫度變化情況,由接收方在驗收產品時對運輸過程的溫度記錄結果進行確認,發運單位也應對此結果定期進行評估。
    物料接收是物料進入企業的第一個環節,新版GMP新增了物料接收管理的要求,明確了物料接收時需要進行時的主要關鍵操作活動,并對物料標識的相關信息作出統一規定,這有助于企業夯實物料管理系統的基礎(見第一百零六條)。
    新版GMP提出“物料的外包裝應當有標簽,并注明規定的信息”的用意與第一百六十五條中要求物料質量標準包括“印刷包裝材料的實樣或樣稿”一致,目的是便于核對,防止差錯。這里的“信息”通常包括:品名、規格、生產廠家批號、編碼、采用標淮、制造商、生產日期、生產箱號等信息。原料藥的標簽應當注明藥品名稱、貯藏條件、生產日期、產品批號、有效期、執行標準、批準文號、生產企業,同時還需注明包裝數量以及運輸注意事項等必要內容。這項要求應該在雙方的質量協議中進行約定。
    另外,在物料接收時,企業必須自行制訂更具有唯一性的編號/批號。因為在實際工作中,企業經常會遇到不同時間到貨的某一物料為同一生產廠家同一批號的可能。如果企業不制訂自己的入庫(接收)編號/批號,容易造成物料狀態的混淆和不可追溯,也不便于管理。
    待驗是指原輔料、包裝材料、中間產品、待包裝產品或成品,采用物理手段或其他有效方式將其隔離或區分,在允許用于投料生產或上市銷售之前貯存、等待作出放行決定的狀態。
    對待驗物料和產品在釋放前的控制,有助于防止差錯的發生。在新版GMP第一百零七條中要求對待驗物料和產品的質量狀態、標示、貯存位置按待驗狀態進行有效管理。
    待驗物料可以使用管理軟件控制、標簽或標識控制、限制人員進入或設置隔離區等多種方式進行“待驗管理”。普通待驗物料貯存不需要單獨的隔離區,但要有措施保證待驗物料不會和其他物料混淆。有特殊要求的物料需要采取有效的隔離措施。
    新版GMP第一百零八條進一步完善了物料貯存條件的管理要求,強調根據物料和產品的性質設置存儲條件,以適應不同企業的實際倉庫區域的設計和物料管理模式的需要。其中先進先出控制原則是GMP物料管理的基本原則之一,將其列入“原則”一節旨在為企業實施先進先出提供明確的依據,同時基于物料管理的實際情況,提出了“近效期先出”這一科學而靈活的補充措施。
    當然,對于客戶有特殊要求(如數量、質量等方面)的情況,可依合同要求執行,但應在管理規程中予以明確規定。
    考慮到部分企業采用計算機化系統來實施物料信息化管理,基于風險控制的原則,新版GMP第一百零九條提出了對緊急情況下,物料計算機信息化的應急處理措施管理要求,有助于企業歸避風險發生。
    目前很多企業對于物料管理采用電腦系統管理(ERP/SAP)。此時,計算機系統應經過驗證,應證實軟件的準確性、完整性、可靠性、安全性以及可追溯性。
    該條款中的“完全計算機化倉儲管理系統”指的是物流狀態、信息采集、采購、入庫、檢驗、驗收、放行、領用、質量信息、追溯信息全部采用封閉的計算機系統管理的系統。
    如果是用計算機化倉儲管理系統,物料及產品的出入庫記錄可以在電腦上用電子表格進行(定期打印紙質文本歸檔保存),電子表格要經過驗證證實其真實性和受控性以及權限控制。對于刪除功能應嚴格控制并需在程序中明確批準,任何更改均需要有明確的可追溯記錄。
    (二)原輔料
    確保物料原包裝的內容與標識一致,是物料入庫接收時的重要控制項目。新版GMP要求企業以文件化的形式,對確保“每一包裝內的原輔料正確無誤”所采取的核對或檢驗措施進行規范和“固化”,以保證物料的正確性(見第一百一十條)。
    確認每一包裝內的原輔料正確無誤是指所有最小包裝。該項規定旨在避免因混淆造成的物料誤用。源頭控制是對供應商的審計和日常管理,要對不同供應商的不同原輔料確定合理的控制原則和控制手段。日常控制措施首先是核對標簽上的物料名稱、批號、生產廠家等的內容,確認每一包裝標識與本次購入的原輔料信息一致;另外,就是依據原輔料(尤其是用于無菌藥品生產的原輔料)的特性選擇其質量標準中某個專屬性強的鑒別項進行檢驗,以確保無誤,因為畢竟原輔料生產廠家存在貼錯標簽等可能性。
    新版GMP第一百一十一條強調了同品種“多批號一次性接收”的物料需按“批”分別取樣、檢驗放行。同時,對于“同批號多次性接收”的物料,也應按“次”分別取樣、檢驗放行。
    特別注意,該條要求的是須按取樣原則取樣后的檢驗,是用以判斷物料是否符合質量標準的全項檢驗,是對物料進行全面整體評價后做出批準使用或其他決定的操作。而第一百一十條要求的是采取核對或鑒別檢驗的措施,識別每一包裝物料的真偽,核心含義是避免混淆而造成物料誤用。二者目的不一樣。
    與舊版相比,新版GMP增加了物料標識的要求:對入庫接收的原輔料應進行標識,對于質量狀態不合格和己取樣的,要逐個包裝進行標識(見第一百一十二條)。
    具體實施中需要注意:原輔料標識中填寫的物料名稱應與藥典保持一致,如藥典未收載的品種可以使用通用名稱,同時必須標注物料代碼。對于未使用電子系統管理的庫房,宜每個包裝均貼狀態標識以及表明物料狀態的信息,防止混淆和誤用。對于使用電子系統管理的,如果系統經過驗證可以有效地控制物料狀態,有效期等信息,則不必每件粘貼狀態信息。企業必須確保只有合格物料才能進入車間,而在生產過程中出現的不合格物料應及時粘貼不合格標簽。
    新版GMP還新增了質量管理部門對用于藥品生產的原輔料放行控制的條款(見第一百一十三條),進一步明確了原輔料使用的前題條件:有質量部門的放行審核單且在有效期或復驗期內。
    在舊版的基礎上,新版GMP完善了有關物料貯存期限管理的條款(見第一百一十四條),其中,有效期或復驗期的相關規定與第一百一十二條相呼應,同時強調發現對原輔料質量有不良影響的特殊情況須進行復驗。
    目前,對于有效期、復驗期與貯存期的理解仍存在較大分歧,值得認真探討。
    有效期是指在規定的貯藏條件下質量能夠符合規定要求的期限。它是根據穩定性實驗結果確定的。有明確有效期的物料到期后會不符合質量標準,須作報廢處理,即使檢驗合格也不得再使用。
    我國新版GMP對復驗期給出的定義是:“原輔料、包裝材料貯存一定時間后,為確保其仍適用于預定用途,由企業確定的需重新檢驗的日期”。新版GMP要求制定復驗期的目的是為了確認物料質量變化情況,以確保良好的過程控制和最終產品質量,它屬于企業的質量監控措施之一。
    在第一百一十四條中還提到了“貯存期”。制定貯存期旨在提醒企業提前對物料做好處置準備。
    對于已制定有效期的物料其貯存期一般等于或小于有效期,因此,在這種情況下沒必要再特意設立貯存期。
    對于未規定有效期的物料(如部分化學品、中藥材/飲片、外購提取物、個別輔料及包材等)企業應首先確定貯存期(即使用期限)。再根據物料的特性,在貯存期內制訂合理的復檢期(意即復檢次數),到貯存期的物料不能再使用。
    未規定有效期物料的貯存期應該通過穩定性試驗數據得出。如果沒有穩定性數據,企業可以通過對歷史數據的回顧,結合最長時間的物料生產的相應產品的檢測數據,確立物料的貯存期,即使是質量極其穩定的化工物料也不能無限地復驗下去,必須杜絕企業對沒有規定有效期的物料肆意無限期使用。
    稱量操作是藥品生產一個關鍵控制環節,其風險主要為交叉污染、污染和差錯,新版GMP第一百一十五條明確了對稱量操作的原則性要求,有助于企業建立完善的稱量操作程序。
    該條中,“指定人員”是指經過相應稱量崗位操作的培訓和考核的人員;“精確稱量或計量”強調的是要選擇量程適當的衡器或計量器具。對稱量或計量結果要及時標識。
    新版GMP第一百一十六條是對物料配制建立復核制度和復核記錄的規定。
    本條中的“他人”是指稱量操作人員以外,具有稱量操作資格的其他人員。獨立(雙人)復核的目的是避免稱量時出現不易被一個人發現的人為差錯或設備誤差而造成產品質量事故。
    稱量復核可以采取多種方式。在確保量器的準確性的前提下也可以釆取一人稱量的同時另一人同步復核的方式,復核人對量器的使用、讀數、稱量過程實時復核。
對液體物料等不宜重復計量的,可以采用一人校準另一人監督,一人進行計量操作另一人監督,分別讀數、記錄和簽名的方式。
    不建議用控制領料和退貨數量之差來達到“由他人獨立進行復核”的目的。因為整包裝物料在配料時的稱量存在風險,很難確保每一包裝的數量都能準確等于標示數量,而且取樣數量不易確定,容易造成投料不準,特別是原料的偏差可能影響產品含量。另外稱量過程中可能有損耗,可能有拋灑稱量器具上的殘留等,此類因素不易控制。
    新版GMP對“用于同一批成品的所有配料應當集中存放,并作好標識”的要求有助于減少差錯的發生(見第一百一十七條)。標識應注明物料名稱、物料代碼、物料批號、物料數量以及用于藥品的產品名稱、批號等信息。
    所謂的集中存放并不意味著無序堆放。可以依據投料順序擺放,再加上標識的確認予以區分。稱量用于多批次生產同一產品的不同物料,可以同時分次稱量同一物料,不同物料可以在不同時間段使用同一稱量間稱量,稱量同一產品的不同物料之間可以按照“小清場”的程序執行,稱量完成后物料按產品生產批號集中存放。
(三)中間產品和待包裝產品
    根據不同的生產階段,產品一般分為:中間產品、待包裝產品、成品。中間產品指完成部分加工步驟的產品,尚需進一步加工方可成為待包裝產品。待包裝產品指尚未進行包裝但已完成所有其他加工工序的產品。
新版GMP對中間產品和待包裝產品貯存條件作出了規定,主要強調其貯存條件不得對產品產生不良影響,與產品的工藝要求保持一致,以確保企業對其進行保護和控制(見第一百一十八條)。
    新版GMP不再強制要求將固體、液體物料分開儲存,但企業在實際工作中,一定要防止液體泄漏對固體物料產生污染。
    雖然在新版GMP中沒有明確要求對中間體/中間產品制定貯存期限,但至少我們要明確該中間體/中間產品在何種條件下儲存多長時間內可以使用。我們可以采用做穩定性實驗的方式來確定儲存的時間或盡量的積累歷史數據,以此證明、確定中間體/中間產品的貯存期限;也可以通過使用前再測試的方式來確保其能夠用于生產。
    為防止多品種、多規格產品同時存放發生差錯,通常要對中間產品和待包裝產品設置合理的標識,新版GMP對其標示的內容進行了具體規定,以增加目視管理的有效性(見第一百一十九條)。
    (四)包裝材料
    鑒于藥品包裝材料的特殊性,新版GMP明確了直接接觸藥品的包裝材料和印刷包裝材料的管理和控制原則與原輔料相同,即貯存、接收、發放以及質量控制等與對原輔料的要求相一致。旨在強化制藥企業對包裝材料控制的意識(見第一百二十條)。
    企業可根據自己的產品特性、包裝材料的特性、工藝的使用要求、供應商的評估結果等多種因素,確定內包裝材料的檢驗項目,建立自己的驗收質量標準,在標準上規定哪些項目是企業每批必需自行檢驗的,哪些項目是參考供應商的檢驗結果(索要供應商檢驗報告來證明合格),根據自已檢驗情況和供應商的檢驗結果來綜合判斷是否放行使用。如有可能,對于非自檢項目宜定期(每年一次或半年一次)送有關專業機構檢測。
    與原輔料要求一樣,包裝材料如沒有標示有效期限,企業須根據物料的特性、貯存條件、物料關鍵質量屬性的影響因素或穩定性試驗數據確定貯存期,并根據物料的穩定性情況、物料關鍵質量屬性等因素制訂復驗期,確保內包材的質量穩定。外包材對藥品的質量影響較小,效期管理以不影響使用為原則,其復驗期可由企業依據工藝、生產設備條件自行確定。
    新版GMP第一百二十一條闡明了包裝材料發放時的控制目的(避免混淆和差錯)和基本要求(專人發放)。根據印刷包裝材料印制前的審批控制流程,在第一百二十二條中進一步明確要求建立印刷包裝材料印刷前的設計、審批管理程序,以保證印刷包裝材料印制的合法性(內容,式樣等與藥品監管管理部門核準的一致)和可控性(防止印刷包裝材料的流失,確保印刷包裝材料的質量)。同時建立相關的檔案來保存印刷包裝材料的原版實樣,以便于質量追溯。
    新版GMP還對印刷包材版本變更提出了明確要求,以規范印刷廠商的模版管理,便于版本變更時采取措施確保產品所用印刷包裝材料的內容正確無誤,并且要將收回作廢的舊版印刷模版予以銷毀,防止印刷出現差錯(見第一百二十三條)。
    對于印刷包裝材料貯存的管理,新版GMP將舊版“設置專柜或專庫”的要求修訂為“設置專門區域妥善存放,未經批準人員不得進入”,更便于企業在實際工作中根據貯存區域的大小、包裝材料種類與數量的多少,因地制宜的選擇貯存方法。同時,為了預防印刷包裝材料在儲存、轉運、發放過程中因散落等原因造成混淆,提出了對于切割式標簽和散裝印刷包裝材料(指的是從最小包裝拆開的印刷包裝材料)采取“密閉方式”進行轉運的要求(見第一百二十四條)。
    與第一百二十一條有關包材發放的規定不同,新版GMP第一百二十五條針對由專人保管的印刷包裝材料發放方式進行了著重描述。由舊版規定“憑批包裝指令發放,按實際需要量領取”的方式,修訂為“按照操作規程和需求量發放”。即在發放過程中并不是要求企業計數到每一張(尤其是標簽),只要按實際需要整包發放和管理即可。因為一旦印刷包裝材料發送到生產現場完成接收,管理責任就轉移到了生產車間。車間會負責產品和物料的數量平衡。避免了企業因為對包裝材料的領用發放方法的誤解,導致按照實際包裝數量計數發放。使生產工作效率降低,導致記錄不真實的問題出現。
    為防止差錯的發生,新版GMP提出了對每批/次發放的直接接觸包材/印刷包材設置合理標識的要求(見第一百二十六條)。要標明與藥品直接接觸的包裝材料或印刷包裝材料的名稱、批號、數量以及用于對應的產品的名稱和批號。如果一批包材用于多批待包裝產品時,對于整卷發出的材料要標明首次使用產品的名稱和批號,剩余部分可按文件規定退庫或在車間暫存,但每次使用情況均要用物料卡進行記錄。PVC可以直接用于下批生產,在階段性生產結束后剩余包裝材料不宜存放在生產現場,需要進行退庫處理。
    新版GMP第一百二十七條是關于印刷包裝材料建立銷毀記錄的規定,進一步明確了需要銷毀的包裝材料的類別(過期或廢棄的印刷包材)。
    (五)成品
    新版GMP抓住了藥品生產質量管理的精髓:只要重視前期和過程的控制,產品質量合格自然會“水到渠成”。
    因此,對于成品只作出了成品放行前要按“待驗貯存”(見第一百二十八條),成品貯存條件“應當符合藥品注冊批準的要求”這兩項規定(見第一百二十九條)。
    (六)特殊管理的物料和產品
    新版GMP對特殊物料和產品的驗收、貯存、管理明確提出要求,即按“國家有關規定”執行(見第一百三十條)。
    “特殊管理的物料和產品”是指麻醉藥品、精神藥品、醫療用毒性藥品(包括包材)、放射性藥品、藥品類易制毒化學品、易燃易爆和其他危險品。
    “國家有關規定”是指由國務院發布的《麻醉藥品與精神藥品管理條例》、《醫療用毒性藥品管理辦法》、《放射性藥品管理辦法》、《藥品易制毒類化學品管理辦法》,以及衛生部第27號令發布的《藥品類易制毒化學品管理辦法》和國務院發布的《危險化學品安全管理條例》和《反興奮劑條例》等規定。
    (七)其他
    新版GMP在本節集中對不合格品(包括不合格的物料、中間產品、待包裝產品和成品)、產品回收及返工處理、退貨等方面的管理提出了原則性要求。
新版GMP將不合格控制對象由舊版規定的僅限于物料,擴展到不合格的中間產品、待包裝產品及成品;為防止差錯,要求每個不合格包裝容器上均應有清晰醒目的標志。對于不合格品的貯存方法由原先規定要專區存放,修訂為存放在隔離區內,更便于企業有效控制不合格品(見第一百三十一條)。同時,明確了不合格品的處理審評(批準)必須由質量管理負責人負責(見第一百三十二條)。
    新版GMP第一百三十三條是關于產品(中間產品、待包裝產品、成品)回收處理的規定,回收的范圍系針對合格的原料藥、制劑的中間產品、待包裝產品和成品的處理。
    該條款明確了回收的程序:對與回收相關的質量風險進行充分評估;根據評估結論提出是否回收,由質量負責人批準后實施;回收應按預定的操作規程(必須與現行的操作規程保持一致)進行,并有相應記錄。對回收產品的生產日期確定方法進行了規定(回收處理后的產品有效期應以回收處理中最早批次回收產品的生產日期算起),防止變相延長有效期。
    在具體實施中,對于固體制劑生產中合格的尾料可以按回收處理。尾料的回收應經驗證或確認,以證實尾料為合格物料,通過計算得出消耗完畢的時間或可生產的數量。并且尾料的處理能滿足下一工序的需要。如壓片工序最后留在料斗內的尾料,如果是連續生產方式的中間批次,可在加入下一批物料后,通過計算的時間或生產的數量結束該批的生產進入下一批次。對于連續生產的最后一批可按按回收處理或銷毀。
    對于液體制劑在生產的最后階段由于灌裝量不穩定等因素極易導致產品裝量不合格的那部分“尾液”通常直接報廢。如(因價值大等原因)確實需要回收則必須進行充分的風險評估和驗證。需驗證放置后尾液中是否產生新的雜質、驗證“尾液”的保存條件和貯存期限等,并提供連續監控數據中的溫度記錄及“尾液”微生物負荷的對比數據。針對“尾液”制定的內控標準限度值應與后續生產環節的工藝要求相適應(無菌制劑至少包括細菌內毒素和無菌檢查)。“尾液”投料前,應分別按內控標準進行檢驗,應符合規定。加入“尾液”生產出來的最終產品,必須進行額外相關項目的檢驗和穩定性考察。
    在生產過程中經常會有個別產品(如藥片、膠囊等)掉在機器內部,由于有可能受到機械污染,通常直接報廢。對于進入凍干工藝后的成品,不得重新溶解、灌裝及凍干。對于經滅菌的不合格品(如注射液“燈檢時”發現有可見異物)一般不得返回配制工序重新生產。如確需返工,應按注冊管理辦法及指導意見,對產品穩定性、有關物質等開展研究驗證,證實不影響產品質量。
    對包裝過程中出現的異常,如片劑、膠囊等包裝漏裝一粒或幾粒、包裝外觀不合格、批號或有效期打印錯誤等不影響產品質量的問題,應按偏差處理程序處理,可通過“重新包裝”予以解決,絕不可將這樣的產品放入下一批產品中進行包裝(如此操作屬于“混批”),“重新包裝”需要進行風險評估甚至驗證來證實其影響。
    新版GMP第一百三十四條是關于重新加工/返工的規定。指出了重新加工的范圍:制劑產品不得進行重新加工,原料藥可以重新加工。以及返工的范圍:不合格的原料藥可以返工。不合格的制劑中間產品,待包裝產品和成品一般不得進行返工;只有不影響產品質量,符合相應質量標準,且根據預定,批準的操作規程以及對相關風險充分評估后,才允許返工處理。
    明確了返工的程序:首先對相關風險充分評估且返工不得影響產品質量,符合相應質量標準,必須按照經過批準的操作規程進行并建立返工處理的記錄。以及明確了原料藥重新加工的程序:首先對相關風險充分評估且重新加工不得影響產品質量,符合相應質量標準;有經過驗證(常采用同步驗證)且批準的操作規程;應對每批重新加工批次與正常工藝所生產批次進行雜質概況的比較(見CHI-Q7:14.30、14.31、14.32條款)。
    在實施回收、重新加工與返工操作時,一定要理解這三個概念的區別:“回收”即產品符合質量標準,相同工藝再制; “重新加工”即產品不符合質量標準,不同工藝再制;“返工”即產品不符合質量標準,相同工藝再制。
    新版GMP特別強調要按已批準的注冊工藝進行藥品生產。制劑之所以不允許進行重新加工是因為重新加工是采用的新方法,即工藝變了。但回收及返工操作工藝本身并沒有變化,是允許的,但需要評估及控制。
    新版GMP第一百三十五條對返工、重新加工或回收生產的成品提出了加強質量監控的要求。由于其畢竟是非正常生產的成品,放行出廠需謹慎。質管部應考慮增加額外的質量檢驗項目。必要時還需要進行穩定性考察,以最大程度避免產品質量風險的發生。
    對于藥品生產企業而言,回收是經常發生的,完全避免返工和重新加工幾乎是不可能的。
    產品進行返工和重新加工帶來的質量風險是不同的。返工工藝通過了事前的工藝驗證,重新加工則屬于采用不同工藝再制。因此,重新加工的產品質量風險大于返工的風險,返工受控制的程度要大于重新加工受控制的程度。另外,即使返工產品按照的是原工藝路線,也和正常產品一次性通過工藝路線存在差別,質量風險也是不一樣的。
    企業在對待回收、返工與重新加工的問題上,應該充分關注具體產品的質量特性,具體產品經歷的加工過程的特點,必要的時候按照質量風險對企業內部進行的返工和重新加工進行分級,每級適用于不同的風險控制措施。返工和重新加工,尤其是重新加工應當由生產管理部門和質量管理部門對其方案進行評估,有必要時還要進行詳盡的驗證,在此基礎上分別建立返工和重新加工規程。
    在實施的過程中,應當有針對性地采取控制措施,對于經歷了返工和重新加工的產品應該有針對性的增加檢驗項目,格外關注雜質和穩定性的情況。此外,必要的時候對問題批次前后批次的質量狀況也應該予以調查和關注。
    新版GMP要求企業建立退貨操作規程及記錄,并明確了記錄內容,特別強調了同一產品同一批號不同渠道的退貨須分別記錄、存放和處理(見第一百三十六條)。
    另外,還對退貨管理作出了明確的規定(見第一百三十七條)。
    根據企業在處理退貨產品時遇到的不同情況,提出對可以重新包裝成品要求,對于可以重新包裝的產品需在重新包裝前按照規定的程序進行管理。
    同時強調了對于退貨產品如果進行回收處理需要進行特殊管理:建立檢查,檢驗,調查和評價退貨質量的操作規程,明確職責,程序和內容。
    退貨產品質量控制內容為:檢查、檢驗、調查和評價。其中“檢查,檢驗,調查”是收集退貨質量證據的過程。
    對于非質量原因退貨進行回收處理需要評價考慮的因素至少包括:藥品的性質,所需的貯存條件,藥品的現狀,歷史以及發運與退貨之間的間隔時間等因素。
    退貨產品的三種處理方式:⑴只有經檢查,檢驗和調查后,且經質量管理部門根據操作規程評價,有證據證明退貨質量未受影響,方可考慮將退貨重新包裝,重新發運銷售。⑵不符合貯存和運輸要求的退貨,應在質量管理部門監督下予以銷毀,對退貨質量存在懷疑時,不得重新發運。⑶對退貨進行回收處理的,回收后的產品應符合預定的質量標準和第一百三十三條的要求。
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