新版GMP解讀—— 第七章:確認與驗證(中)

2019-01-25 來源:天地恒一 點擊:2327

文章來源:蒲公英 2019.01.25

驗證行為在日常生活里無處不在,驗證技術存在于各行各業當中——對于藥品生產企業而言,驗證行為是企業定標及達標運行的基礎,驗證文件則是有效實施GMP的重要證據——企業可以通過貫穿于產品生命周期全過程的確認或驗證工作來證明影響質量的關鍵要素能夠得到有效控制,為持續生產出合格藥品提供保證。對于藥監部門來講,驗證是保證藥品質量的根本,必須從法規上強制性加以規定和要求。
新版GMP第一百四十條特別強調了確認與驗證的實施要有文件、有記錄、有目標。明確要求廠房、設施、設備的設計要符合預定用途及GMP要求,建造安裝要符合設計標準,運行符合設計標準,在正常操作方法和工藝條件下其性能可持續符合標準;生產工藝按規定參數能持續生產出符合預定用途和注冊要求的產品。
設計確認(DQ)是新的或改造的廠房、設施、設備驗證工作的第一步,內容主要包括為了確認設施、系統和設備的設計方案符合期望目標所作的各種查證工作及文件記錄。
按照新版GMP《確認與驗證》附錄規定,企業首先需要以文件的形式向供方提供“用戶需求說明(即URS)”。
通俗地說,客戶需求文件(URS)就是設計確認的檢查標準。它是驗證工作獲得成功基礎,有了URS才能有目標地展開驗證活動。
在給供應商提供的URS中,企業要立足于產品與工藝需要,明確提出自己對廠房、設施、設備等的使用要求(預定用途)以及其它相關法律法規符合性要求。盡而對供方所“提供”的廠房、設施、設備設計方案及說明性資料進行預審查,避免設計失誤造成無法彌補的先天性缺陷。
經生產質量等相關負責人審核、批準的用戶需求說明(URS)應盡可能做到:每一個需求都有具體的標準;每一個需求都能夠通過測試或確認來證實供方提供的實物是否滿足自己的需要;每一個需求都清楚明確而且是能夠實現的;每一個需求都通過設計和測試進行追蹤。
在進行設計確認時,要重點關注與質量相關的關鍵點。如材料材質、安全評估、環保問題、空間要求、使用要求;設計是否易于清洗/清潔與檢查;是否引入有害的物料及需要更換的部
件等。
目前,還沒有一個行業內普遍認可的設計確認模式。實際工作中,如果從項目實施開始就按照國家關于醫藥建筑、設備等的相關規定操作,將滿足這些規定的全套資料保存下來,就基本符合了新版GMP對設計確認的檢查要求。如果設備是定制的話,則更需要加強設計確認。
另外,在設計確認階段應強化變更管理,對原設計的任何變更都要進行記錄,并對相關因素作出適應性調整。
安裝確認(IQ)是為了證明新的或改造的廠房、設施、設備達到設計要求而進行的各種系統檢查及將技術資料文件化的工作。
企業應當根據用戶需求和設計確認中的技術要求對廠房、設施、設備進行驗收并記錄。安裝確認至少包括:根據最新的工程圖紙和技術要求,檢查設備、管道、公用設施和儀器的安裝是否符合設計標準;收集及整理(歸檔)由供應商提供的圖紙、設備清單、各類證書及材質證明、說明書或操作與維護保養手冊;對相應的儀器儀表進行必要的校準;工程技術人員根據供方提供的技術資料結合本企業實際情況,起草操作、清潔、校準和維護保養等標準操作規程。
運行確認(OQ)是為了證明新的或改造后的廠房、設施、設備能在設計要求預期的范圍內正常運行而作的試車、查證及文件化工作。
運行確認至少包括:根據設施、設備的設計標準制定運行測試項目;試驗/測試應在一種或一組運行條件之下進行,包括設備運行的上下限,必要時采用“最差條件”進行確認,而且測試要重復足夠的次數以確保結果可靠;操作、清潔、校準和預防性維護保養等操作規程應在運行確認過程中進行修改和完善,并對相關人員培訓。
安裝確認與運行確認一般可以由供應商與企業共同完成。完成了運行確認相當于允許廠房、設施、設備正式“放行”使用。性能確認(PQ)是為了證明已安裝連接的廠房、設施、設備能夠根據批準的生產方法和產品的技術要求有效穩定(重現性好)運行所作的試車、查證及文件化工作。
性能確認是使用生產物料、經確認的替代品或模擬產品,對每一個關鍵控制系統(如溫度控制、壓力控制和攪拌控制等)和所有影響產品質量的關鍵參數(如溫度、壓力和攪拌速度等)進行的測試。性能確認方案內容包括參數介紹、測試條件和方法、測試的頻率及其標準等,應當評估測試過程中所需的取樣頻率。
在性能確認階段,對于制劑產品而言,為了證實設備能夠滿足商業化生產的能力,會在正式生產之前生產一些空白產品。而對于原料藥來講,很難在生產中使用所謂的空白物料。有些公司會運行溶劑或水來模仿原料藥工藝(以水代物料,與試車工作相結合)。也可以采用投入正規生產時所用物料進行性能確認,將該批次產品同時定義為工藝驗證批和設備性能確認批(企業承擔批次失敗所帶來的經濟損失
風險)。
確認工作過程要有邏輯性和系統性,一般均為先向供方提出URS,然后是DQ、IQ、OQ、PQ。在某些情況下,可以考慮采用性能確認和運行確認或工藝驗證結合進行的方式,但應有充分的說明,性能確認過程的取樣頻率需要評估。
廠房與設施(含空氣凈化系統,壓縮空氣系統、制水系統等)應先于設備進行確認,設備確認應在投入正常生產前完成,因為生產設備應當在確認的參數范圍內使用(見新版GMP第八十三條)。與確認相關的文件記錄包括標準操作規程、可接受標準、操作手冊等。確認應按照已批準的方案進行,確認結果應記錄并反映在確認報告中。
如果確認對象是已經在使用的,應針對實際現狀予以確認:進行安裝現狀檢查(IQ)、設備運行參數檢查測試(OQ)、與工藝匹配性測試評估(PQ)即可。
確認是工藝驗證的先決條件,廠房、設施、設備的確認應列入驗證總計劃中。
工藝驗證(PV)的主要目標是認定所設計的生產工藝按照規定的工藝參數能夠持續生產出符合預定用途和注冊要求的產品。
藥品上市銷售前必須完成并達到設定要求的工藝驗證。新版GMP特別強調采用新的產品處方或生產工藝前應當驗證其常規生產的適用性,以確保“能夠始終生產出符合預定用途和注冊要求的產品”(見第一百四十一條)。這里的“預定用途和注冊要求”,即指藥品療效、安全性和質量標準的符合性。
工藝驗證首先基于從研發過程中獲得的對產品和工藝知識的理解,以重點識別和關注產品的關鍵質量屬性(可從鑒別、理化性質、性狀、含量、純度、粒度、微生物限度、晶型等方面考慮)、關鍵工藝參數、常規生產和工藝控制中的關鍵工藝參數范圍。采用新的生產處方或生產工藝進行首次工藝驗證應當涵蓋該產品的所有規格。
工藝驗證前至少應完成以下工作:廠房、設施、設備經過確認并符合要求,分析方法經過驗證;日常生產操作人員應當參與工藝驗證批次生產并經過培訓;用于工藝驗證批次生產的關鍵物料應當由批準的供應商提供(否則需評估可能存在的風險)并經檢驗合格放行。
在工藝驗證時,應對工藝的每一步、每個單元(工序)操作進行完整持續的生產試驗研究。以證明工藝參數能保持在預定的設置區間和限度以內,并且每步的產出與預期一致并符合質量
要求。
傳統的工藝驗證主要分為:前驗證、同步驗證和回顧性驗證。而新版GMP《確認與驗證》附錄與歐盟《確認與驗證》(附錄15)最終修訂稿一樣,不再將回顧性驗證視為可以接受的方法,而將工藝驗證分為首次驗證、影響產品質量的重大變更后的驗證、必要的再驗證以及在產品生命周期中的持續工藝確認。
傳統的同步驗證只在商業化生產過程中進行,而新版GMP《確認與驗證》附錄明確了同步驗證在“在極個別情況下”可以用于首次驗證。如市場需求有限的藥品 (如病癥稀見的罕用藥)、具有有效期較短的藥品( 如放射性藥物、正電子發射斷層顯像藥物等)、用于緩解供應短缺的醫療必需藥品(如“非典”這類情況)。
同步驗證是基于收益遠大于風險時方可做出的選擇。因同步驗證批次產品的工藝和質量評價尚未全部完成即已上市,企業在實施前有必要與藥監部門進行溝通,切不可貿然行事。
當采用同步驗證時,應當增加對驗證批次產品的監控:對生產及工藝條件進行充分監控,每一批必須進行穩定性檢測,對檢測數據及時進行評估;能迅速評估客戶投訴以判斷根本原因,從而確定工藝是否需要改進或變更;能準確監控已銷售批次盡而確保快速糾正任何問題或實施產品召回,最大限度降低企業所要承擔的風險。
新版GMP第一百六十八條指出:“每種藥品的每個批量均應當有經企業批準的工藝規程。”在新版GMP《確認與驗證》附錄中明確要求工藝驗證批的批量應當與預定的商業批的批量一致。因此,應該根據產品的工藝特性、設備的生產能力來制定每個產品確定的批量進行驗證而后按照該批量進行正常的重復性生產。
企業應盡可能杜絕因“以銷定產”而隨意改變批量現象的延續,若設定多個生產批量,則必須對每個批量均進行工藝驗證。
不論國內還是國外,在工藝驗證運行次數上,對于“至少進行連續三批成功的工藝驗證”的傳統做法將不再被強制性要求,但這是基于“持續工藝確認”為后盾與支撐而做出的調整,不能認為是放松了對工藝驗證的要求。
FDA《工藝驗證指南:一般原則和方法》2011版中,對工藝驗證運行次數沒有具體數目的要求,但強調了“持續工藝核實/核查”。
歐盟第15附錄最終修定稿可能是基于“傳承與過渡”的需要,還接受工藝驗證至少三個連續批次的方式。但同時強調了“開始使用運行三個批次的驗證方式,可能需要應用作為一個持續工藝確證活動一部分的后續批次中進一步獲得的數據來補充”。
我國新版GMP《確認與驗證》附錄也特別指出:“企業應當根據質量風險管理原則確定工藝驗證批次數和取樣計劃,以獲得充分的數據來評價工藝和產品質量。應對產品生命周期中后續商業生產批次獲得的信息和數據,進行持續的工藝確認。”
持續的工藝確認可采用兩種方式,一是對過程的持續監控,即現場質量監控;另外就是對結果的監控,即對檢測或檢查的結果進行趨勢分析。目的是確保設施與系統、設備或生產各項操作都按照驗證的方式進行,當發生偏離可能導致質量風險時能夠及時發現并采取措施。
歐、美、中各方都強調了對工藝性能進行持續監測的重要性。因此,在產品生命周期中,應對商業化生產的產品加強數據分析和趨勢分析,以確保設施與設備、工藝和產品質量始終處于受控狀態。并隨著對工藝理解的加深和工藝性能控制水平的提高,對持續工藝確認的范圍和頻率進行周期性的審核和調整。
依據維護驗證狀態的管理原則,新版GMP強調了變更控制:當影響產品質量的主要因素,如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產設備、生產環境(或廠房)、生產工藝、檢驗方法等發生變更時要進行確認或驗證。必要時某些變更需經過藥品監督管理部門批準(見第一百四十二條)。
所有可能影響產品質量或工藝重現性的變更都應按正式的變更程序辦理,變更批準前應評估變更可能對產品造成的影響,以確定是否需要進行確認或驗證。
對于硬件設施而言,如果更換了設備關鍵配件,變更時應進行設備的安裝確認、運行確認和性能確認。
對于清潔而言,清潔方法、清潔劑或消毒劑發生改變;增加新的生產品種或產品批量改變,導致加入更難清潔的產品或可接收限度改變;設備組發生改變或設備構型改變需進行清潔驗證。
對于已上市藥品而言,當現有產品發生技術轉移(從一個生產線、生產車間或工廠轉移到其他的生產線、生產車間或工廠)、批量以及關鍵設備等發生改變時,需要進行工藝驗證。對于關鍵工藝與關鍵工藝參數等重大變更還必須上報藥品監管部門批準(詳細參見《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則》及《已上市中藥變更研究技術指導原則》等相關法規)。

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