新版GMP各章節重點問題解讀—第八章:文件管理(上)

2019-02-26 來源:天地恒一 點擊:1775

文章來源:蒲公英

質量管理是一個全面、全方位的管理。全面質量管理要靠完善的組織機構、程序、過程和必要的資源在內的質量管理體系來完成。而質量管理體系最完整的表達形式就是一個組織的文件體系,體現在GMP實施上,那就是GMP文件系統。

    GMP文件體系統不僅是藥企運作的文字依據,也是企業提供給外部質量審計或認證的證明。同時,為企業的質量改進提供了原始依據,也為人員培訓及操作評價打下基礎。

    通過建立與實施GMP文件系統,實現管理工作由“人治”到“法制”的轉型,確保藥品的生產質量活動“有章可循、照章辦事、可以追蹤”。從而避免混淆,污染和差錯。

    GMP文件體系從形式上分為指令性文件與記錄兩大類。前者稱為標準,后者則為實施或執行標準的結果。

    指令性文件是標準文件,用以描述完成一項工作的程序。它分為:管理標準、技術標準、工作標準。

    管理標準(SMP):是以“事”為主要對象,包括了管理制度及所有通用性的管理程序,一般不涉及技術性和操作性細節,是非特異性規程。如規章制度(崗位職責),以及廠房與設施、設備、物料與產品、確認與驗證、生產、質量控制與質量保證、委托生產與委托檢驗、產品發運與召回、自檢等管理管程。

    在GMP管理標準中一定要要明確公司的質量目標和方針,確定組織機構中每個部門/崗位各自的職責權限、工作關系及“交流”方式。以充分體現和發揮不同層次管理者(副總、總監、經理、主管、車間工段長和組長)的“領導作用”,明確處理每一類事物的方針和原則。

    管理標準對確保GMP有效實施相當關鍵。如果崗位職責不明確,就會出現對工作相互推諉的現象。如果橫向與縱向的工作關系及“交流”方式不明確,就會導致混亂,各行其事。這就根本談不上“質量管理體系”,所建立的“GMP文件體系”也如同一堆廢紙,中看不中用。

    能夠制訂與執行好管理標準,就能做到“方針政策明確,職責清晰”。

    技術標準(TS):是以“物”為主要對象,只為某一具體東西(如產品)所用,是特異性規程。如質量標準、產品生產處方和工藝規程、確認與驗證方案及報告等。

GMP文件系統中的技術標準來講,除了物料與成品等嚴格執行已有相關標準外,還應把重點放在工藝規程與“注冊工藝”一致性上,以及中間產品質量(控制)標準的合理性與“強制性”上。

    雖然目前大多國內企業的產品(尤其是中成藥)由于前期研發工作的不嚴謹,導致了按照注冊時的工藝無法生產出合格產品。但生產工藝與注冊工藝必須保證一致是GMP法規要求,因此,企業必須加強產品工藝研究,通過再注冊等合法手段加以解決。

    中間產品質量(控制)標準是企業制定的,必須使其科學、可行,既能確保最終成品出廠是符合國家藥品標準,又不增加生產成本(質量標準的過度嚴格,必然增加生產的難度和生產成本)。

    能夠制定與執行好技術標準,就可實現“有法可依”。

    操作標準(SOP):是以“人”的工作為對象,也叫工作標準。用來從技術性和可行性細節上指導員工如何去完成具體的一件事或進行一項操作。如各種崗位操作規程,各種設備操作、清潔及維護保養操作規程等。

    就GMP文件系統中的操作標準來講,重點要確保符合GMP要求、符合工藝與各種技術參數要求、符合實際情況,切實可行。

    能制定與執行好操作標準,就為“按章辦事”奠定了堅實的基礎。

    在這三類指令性文件(標準)中,管理標準是保證,技術標準是基礎,操作標準是關鍵。

    記錄是歷史性文件,用以描述或證明按照指令性文件(標準)完成了什么工作以及完成的情況。它可確保整個企業從管理到操作對GMP的實施都處于“有案可查”的狀態,為發現問題后的原因分析與處理改進、責任追究與獎懲提供了依據。

    實施記錄可分為:過程記錄(如崗位操作記錄、批生產記錄、批檢驗記錄、質量管理記錄、工程設備維修記錄及各種臺帳等)、憑證(如標示物料、設備與操作間等狀態的單、證、卡、牌等)或報告(如產品年度質量回顧分析報告、各種趨勢分析報告、內/外部審計報告,以及各種檢驗報告等)。

    雖然由于每家制藥企業的規模、產品、人員素質、設施設備水平各不相同,致使質量管理體系的GMP文件體系也不盡相同。但只要在文件制定方面,能夠達到“一切行為有標準;一切行為有記錄;一切行為有監控;一切行為可追溯”的要求,在文件執行方面,只要所有員工能真正做到“寫你所做、做你所寫、記你所做、糾你所錯、持續改進”,就一定會把GMP管理工作提升到一個新水平。

(一)原則

    良好的文件(含記錄)是企業“質量保證系統的基本要素”,同時也是質量管理體系的基本要素,同時也是GMP的基本要素。沒有文件化的GMP—質量保證系統—質量管理體系,就很難保證,也無法證明企業能夠持續生產出質量可靠的藥品。因此,新版GMP第一百五十條GMP文件的重要性做出了定位,并突出強調了要有“書面質量標準、生產處方和工藝規程、操作規程以及記錄”。同樣,在第十四章附則的 “GMP術語含義”對文件的解釋中,再次加以明確(見第三百一十二條-三十四),旨在突出這些文件的正確制定與嚴格執行對確保所生產的藥品合格具有極其關鍵的影響,務必加以重視。

    新版GMP對文件管理的系統性與嚴謹性做出了要求,明確指出企業應建立一個文件管理規程,強調了質量管理部門具有對GMP相關文件“進行審核”的義務和責任(見第一百五十一條)。

    建立一個用以指導如何設計、制定、審核、批準和發放文件的指導性文件,對文件管理至關重要。它應能反映出各部門在文件管理中的職責范圍和如何進行跨部門間的合作,以保證文件系統的嚴謹性與唯一性。如果對文件管理工作規定不合理或缺乏規定,那所制定的文件從形式上就很難符合GMP文件管理的要求,在實際的跨部門運行中也難以執行。另外,對質量部門必須審核GMP文件的要求,也是為了保證所制定文件的“合規性”。

    新版GMP第一百五十二條為新增條款,強調了GMP相關技術文件(如產品生產處方和工藝規程)的內容應與藥品生產許可及注冊資料保持一致,并提出可對產品質量信息追溯的要求。

    為了避免企業內部由于文件的不統一(如已撤銷不用的文件、新舊的文件同時存在于工作現場等)而造成混亂,必須建立一個有關“文件的起草、修訂、審核、批準、替換或撤銷、復制、保管和銷毀”的操作規程來進行管理(見第一百五十三條),并有相應的“文件分發、撤銷、復制、銷毀記錄。”這就需要做到對文件“運作”的流程概念有一個準確的理解。

    其中,“起草”即擬定初稿,是文件從無到有的第一步。“修訂”是對已有文件中內容的修正、更新或完善。“審核”是對所起草或修訂文件的再“核對”。一般分為技術性審核與法規符合性審核兩個方面。“批準”是對文件的最終同意發放執行的確認與認可。“替換”是對使用的現行文件因破損等原因而進行的更換。“撤銷”是文件停止使用而進行的“收回”。“復制”是對原版簽發文件的復印,以分發給相關執行部門。“保管”對文件的保存與管理。“銷毀”是為防止混淆而對收回或非現行版文件進行的破壞性處理。而且,文件的“分發、撤銷、復制、銷毀”行為均要有記錄來加以證明。另外在實際執行中,企業還應注意文件批準后在實施前的培訓并記錄。

    與98版相比,新版GMP在要求對文件的“起草、修訂、審核、批準”均需適當人員簽名的基礎上,增加了需“注明日期”的要求(見第一百五十四條)。

    一般來講,與操作及檢驗有關的文件均要經過驗證。在此特別強調:需經過確認與驗證方可生效實施的文件(如工藝規程、清潔操作規程及設備操作規程等),起草日期不得在確認與驗證方案之后,審核與批準日期不得在確認與驗證報告批準之前,這事關文件真實性問題,日期是不可以隨便寫的。

    文件的起草應該由文件使用與執行部門中具有專業知識和經驗的人員來完成。

    尤其是操作標準(SOP)的起草,它是工作流程的反映,應當詳細描述到操作可以被實施的程度方可指導執行者的操作,只有那些將來要使用這些SOP的人員才對這個工作流程熟悉,才最有資格去起草SOP。只有如實記錄下按照SOP操作后的結果,才能了解到操作的實際情況。

    因此,如工藝規程、質量標準等應該由最熟悉、最專業的研發人員、生產人員和QC人員來起草。例如在驗證方案中, 安裝確認(IQ)主要涉及維護,設備/工程部門最熟悉、最專業,運行確認(OQ)主要涉及操作,生產部門最熟悉、最專業,性能確認(PQ)工藝驗證(PV)主要涉及生產和取樣,生產部門和QC最熟悉、最專業,應當由他們來起草.

    新版GMP第一百五十一條強調了質量管理部需審核“本規范相關文件”。可見,質量管理部門只是充當文件審核或批準者,只需確保文件有人寫,并且得到執行,確保不出現污染、混淆和混批等問題,使人員失誤最低即可。很多企業都會犯這樣的錯誤:SOP、工藝規程、驗證方案報告都由QA起草。

    在具體的GMP文件“起草、修訂、審核、批準”實施過程中,一般遵循以下方式辦理:文件的起草與修訂人一般由文件使用部門中既懂專業技術又有豐富實際操作經驗精英來擔任,由他們出具初稿。文件審核人由使用部門的經理、主管副總從專業技術角度進行“技術符合性”審核;質量管理部門QA人員、經理或質量負責人從GMP等法規的角度進行“合規性”審核。文件批準人除按照GMP有明確指定性要求執行外,可按企業自已的規定執行。

    文件修訂可分兩種情況:一是因法規標準(如《藥品生產質量管理規范》、《中國藥典》等)變化引發的系統性修訂;二是因相關變更或某個(或某些)文件在執行過程中發現錯誤或不妥之處而引發的修訂。均需由舉證人/部門提出文件變更申請,按變更流程執行。

    對于文件的分發、替換/撤銷、復制、保管、銷毀等工作,可按企業的《文件管理操作規程》由質量部指定的文件管理人員與各部門指定的文件分管人員負責辦理。

    所有經過批準文件的復制由質量管理部文件管理員按分發部門數量復印,加蓋“受控章”后分發到相關部門。原版簽字文件由質量部歸檔保管。

    在撤銷不再執行的文件或用經修訂文件替換原文件時,要同時收回舊版文件,以避免操作現場出現不再執行或過期的文件,收回的文件要及時進行銷毀處理。文件分發后各相關部門應組織相關培訓。

    在進行文件的“分發、撤銷、復制、銷毀”時,一定要及時填寫相應的記錄。

    新版GMP要求文件要標明“題目、種類、目的以及文件編號和版本號”,并強調了文字內容要“確切、清晰、易懂,不能模棱兩可”(見第一百五十五條)。

    其中,文件的“題目”應能清楚交待文件的內容與主題;文件的“種類”用以明確文件的歸屬類別。“目的”用以明示為什么要制定這個文件,這個文件想要解決什么問題或達到什么效果。文件的“編號”用于確保文件具有“唯一性”、不重復,使各部門用于多方面管理的諸多文件系統條理化和系統化。文件的“版本號”用以表明文件的修訂次數。另外,許多企業在文件里寫明該文件的適用“范圍”及 “職責”,即需要哪些人或部門參與,參與者或部門應該承擔何種責任或參與哪些活動。

    與98版相比,新版GMP新增了對文件存放的具體的要求,即“分類存放”(見第一百五十六條),以便于在實際工作時隨時查閱。同時,新增了對文件復制質量控制的專門要求(見第一百五十七條),即在原版文件復制時,所復制的文件要絕對無誤,文字清晰可辨。

   出于對“文件系統進行維護”的目的,新版GMP提出了要對文件定期進行審核、修訂,以及舊版文件(除留檔備查外),不得出現在工作現場,防止被誤用的要求(見第一百五十八條)。

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